Introducción
Durante el embarazo, los órganos y sistemas de la madre pasan por adaptaciones fisiológicas significativas para satisfacer las necesidades continuas del feto en desarrollo manteniendo mantener la homeostasis materno-fetal. Sin embargo, cualquier alteración en esta homeostasis puede dar lugar a afecciones específicas del embarazo, siendo las más comunes la diabetes mellitus gestacional, hipertensión y preeclampsia [].
En lo que respecta al estilo de vida, la actividad física ha demostrado claramente que es beneficiosa para la salud física y psicológica de los seres humanos []. La propia Organización Mundial de la Salud en su más reciente guía de recomendaciones sobre actividad física propone que todas las mujeres embarazadas y en puerperio, sin contraindicaciones, deben realizar una actividad física regular durante el embarazo y el postparto. En particular, se recomiendan al menos 150 minutos de actividad física aeróbica de intensidad moderada cada semana con el fin de obtener beneficios notables para la salud. Así como incorporar varias actividades aeróbicas y de fortalecimiento muscular []. En este sentido, la actividad física materna reduce el riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con el embarazo, como diabetes gestacional, hipertensión, preeclampsia y parto prematuro, al tiempo que promueve un peso adecuado al nacer []. De hecho, existe abundante evidencia científica que muestra los beneficios de llevar una vida activa para obtener resultados saludables durante el embarazo y el posparto []. Tal es así que diversas intervenciones conductuales examinan los efectos de la actividad física durante el embarazo, pero pocas han investigado su impacto específico en la placenta [, ]. Dado que la placenta desempeña un papel clave en el apoyo y el mantenimiento de un embarazo saludable, la actividad física, a lo largo de la gestación, puede proporcionar una influencia reguladora sobre los procesos biológicos fundamentales de la función placentaria [].
Por otro lado, la angiogénesis placentaria es uno de esos procesos biológicos que consiste en la creación de nuevas redes de vasos sanguíneos ramificando y alargando vasos previamente existentes en la placenta para establecer nuevas conexiones, y ocurre durante la mayor parte del embarazo, comenzando 21 días después de la concepción y continuando durante toda la gestación [,]. Este proceso es crítico para formar un sistema vascular necesario en la placenta para el transporte eficaz de nutrientes, oxígeno y productos de desecho. Además, se han identificado varios factores como reguladores importantes de este fenómeno fisiológico, incluido el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), las angiopoyetinas-1 y -2 (Ang-1 y Ang- 2) y la familia de proteínas del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) []. Dichas proteínas VEGF son la familia de factores de crecimiento más estudiada y conocida por regular la angiogénesis, y consta de siete proteínas, desde VEGF-A a VEGF-F, y factor de crecimiento de placenta (PlGF). Estos factores de crecimiento inducen la transformación de señales uniéndose a sus receptores transmembrana específicos, activando una serie de proteínas que inducen la proliferación, migración y formación de tubos de células endoteliales [].
Por otra parte, los macrófagos residentes en la placenta, denominados células de Hofbauer (HBC), realizan diversas funciones durante el embarazo, incluida la presentación de antígenos, la fagocitosis y la secreción de citoquinas. Además, los HBC poseen propiedades angiogénicas, resaltando mayormente la expresión de VEGF. Estos macrófagos generalmente se pueden dividir en clasificaciones M1 y M2. A grandes rasgos, los macrófagos M1 son efectores proinflamatorios del sistema inmunitario, mientras que los M2 son antiinflamatorios, contribuyen a la regulación y reparación de los tejidos, y son los que se encargan de la expresión del VEGF y la promoción de respuestas proangiogénicas []. Además, los HBC se han implicado tanto en la vasculogénesis como en la angiogénesis en la placenta a través de su secreción de factores angiogénicos, como el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) y el VEGF. Curiosamente, en los últimos años, también se ha demostrado que el inhibidor de la angiogénesis mediado por FGF2 proteína Sprouty 2 (SPRY2) es secretado por los HBC. La expresión de factores pro- y antiangiogénicos por parte de los HBC los convierte en probables reguladores del desarrollo de los vasos sanguíneos [].
Actividad física y angiogénesis placentaria
La angiogénesis placentaria da lugar a muchos procesos fisiológicos críticos, incluida la embriogénesis, además de guiar el desarrollo y la función adecuados de la placenta. El desequilibrio entre factores pro y antiangiogénicos está implicado en la aparición de enfermedades gestacionales, como la preeclampsia y la restricción del crecimiento intrauterino [, ]. Por lo tanto, mantener una placenta que funcione correctamente es de crucial importancia para un embarazo saludable y exitoso. Mientras que, por otro lado, la actividad física durante el embarazo beneficia a toda la unidad materno-fetal [] constituyendo un elemento preventivo para el desarrollo de preeclampsia, hipertensión gestacional y diabetes mellitus gestacional []. Por lo tanto, es lógico que la función placentaria también pueda beneficiarse de los efectos de la actividad física durante el embarazo. Así pues, la actividad física regular durante el embarazo se relaciona con mayores niveles séricos de factores pro angiogénicos y menores niveles de factores anti angiogénicos al final del embarazo sin complicaciones, mostrando que este perfil sérico proangiogénico podría ayudar a reducir el riesgo de complicaciones en mujeres que se mantienen físicamente activas []. Además, las embarazadas que se mantienen activas físicamente presentan una mayor expresión de VEGF tanto a nivel de proteína como de ARNm en la placenta [].
Por todo ello, la presente revisión sistemática pretende (i) analizar los efectos de la actividad física sobre los factores pro/antiangiogénicos en mujeres embarazadas sin patologías preexistentes, así como (b) identificar patrones de efectos del ejercicio físico en ratas embarazadas comparándolos a los encontrados en mujeres.
Metodología
Se realizó una búsqueda de la literatura científica en las bases de datos electrónicas Pubmed y Web of Science sin límites de fecha. Para ello se desarrolló una estrategia de búsqueda donde las palabras claves incluidas en la ecuación fueron las siguientes: physical activity, exercise, fitness, angiogenesis, pregnacy, placenta, placental growth, pro-angiogenic, anti-angiogenic. Por tanto, dicha ecuación de búsqueda fue la siguiente:
(("physical activity") OR (exercise) OR (fitness)) AND ((angiogenesis) OR ("placental growth") OR (pro-angiogenic) OR (anti-angiogenic) AND ((pregnancy) OR placenta)).
Los criterios de inclusión fueron: (i) estudios originales (ii) población libre de enfermedades (iii) mujeres adultas mayores de 18 años, con índice de masa corporal normal o sobreponderado, de edad gestacional inferior a 28 semanas y con embarazo de único feto, o animales (iv) estudios que incluyen análisis de actividad física o ejercicio físico leve-moderado, y (v) estudios que incluyan análisis de diferentes factores pro/antiangiogénicos. Mientras que los criterios de exclusión fueron: (i) estudios de revisión (ii) estudios con otro tipo de población (hombres, mayores o niños) (iii) estudios en los que las mujeres tuviera patologías gestacionales como diabetes gestacional o preeclampsia, o tuviesen embarazos múltiples, y (iv) estudios en los que los animales tuviesen patologías no inducidas.
La figura 1 muestra el diagrama de flujo al aplicar las directrices de PRISMA (,).
Resultados
Se identificaron un total de 3.972 estudios a partir de las bases de datos utilizadas. De estos estudios, 81 de ellos fueron eliminados por duplicados. Tras este proceso de eliminación, 3.891 estudios fueron filtrados para excluir estudios de revisión. Finalmente, 3.865fueron excluidos por no cumplir los criterios de inclusión tras la lectura del título y resumen. Dicho proceso de cribado culminó con 26 estudios elegibles que fueron evaluados a través de la lectura y análisis del texto completo. Tras su completo análisis, 2 de los 26 estudios fueron excluidos por la población, y 13 por tener algún tipo de enfermedad. Finalmente, en esta revisión sistemática se han incluido 11 artículos.
De los 11 artículos incluidos el 73% (8/11 estudios) estaban basados en mujeres embarazadas y el restante 7% (3/11 estudios) se centraban en animales, teniendo en cuenta los criterios de inclusión y exclusión. Estos 8 estudios se centraron en observar y comparar la influencia de la actividad física en la angiogénesis en mujeres embarazadas (Tabla 1) y de los 3 restantes mostraban el efecto de ejercicio físico programado sobre la angiogénesis en ratas embarazadas sin patologías (1 estudios), y la comparación de los efectos en ratas embarazadas sanas y ratas embarazadas con patología inducida (2 estudios) (tabla 2).
Descripción y tipos de estudios
Aunque el criterio de fecha incluía todo el periodo se observó que los estudios incluidos oscilan en el rango de 2010 a 2024. Además, respecto al diseño de los trabajos, la Tabla 1 incluye dos estudios preliminares (,), dos estudios de cohorte prospectivo (,), un estudio de intervención () y tres estudios en los que no se específica su tipo (-). Sin embargo, en el caso de la tabla 2, se analizaron tres estudios experimentales (-).
Características de la muestra
En cuanto a los participantes de los estudios, la principal diferencia es entre mujeres embarazadas sin enfermedades preexistentes (Tabla 1) y ratas embarazadas sin patologías no inducidas (Tabla 2). Comenzando por la descripción de la muestra de los estudios basados en mujeres, el número total de participantes incluidos en esta revisión fue de 2.299 personas con una edad media de 32 años. Los estudios con mayor y menor muestra contaban con 1.956 mujeres () y 17 mujeres (24), respectivamente. En el 50% (4/8) de los estudios las participantes fueron clasificadas como activas o inactivas físicamente (, , , ), y en uno de ellos (13%), se les clasificó por nivel de actividad física y además por grupo control (). En el 25% (2/8) de los estudios se clasificó a las embarazadas por la intensidad y frecuencia en la que realizaban actividad física (, ) y sólo en uno, se clasificó por IMC ().
Por otro lado, el número total de ratas que se incluyeron en los estudios de esta revisión fue de 58 hembras. El estudio con mayor y menor muestra contaba con 31 ratas () y 9 ratas (), respectivamente. La clasificación de la muestra fue diferentes en los tres artículos. En uno de ellos, se tuvo en cuenta la edad (), en otro si las ratas pertenecían a grupo sometido a ejercicio físico o no () y en el último, si además de que las ratas pertenecían a grupo sometido a ejercicio físico o no, si habían sido sometidas a patologías inducidas o no ().
Actividad física
En cuanto a la Tabla 1, el 50% estudios (4/8) midieron el nivel de actividad física de los participantes a través de acelerometría (,-). Sin embargo, en un 25% (2/8) de ellos se estableció mediante cuestionarios de autoinforme (,) y en uno, por el cuestionario de actividad física de Kaiser (). Mientras que sólo uno de ellos midió el nivel de actividad física por intensidades (). Por otro lado, en Tabla 2 los tres estudios midieron el ejercicio físico a través de una rueda de correr para ratones, solo que dos de ellos incluyeron una ciclocomputadora para mayor efectividad (,) y uno no ().
Análisis de factores pro y anti angiogénicos y sus receptores
Centrándonos en el análisis de factores pro y anti angiogénicos y sus receptores de las mujeres embarazadas (Tabla 1), se puede observar cómo el 38% de los estudios utilizaron Inmunofluorescencia y el análisis de Westernblot/PCR (,,) y uno de ellos, además, espectrofometría (). Los cinco estudios restantes (62%) utilizaron TRIzol, ELISA, DELFIA NanoString nCounter y suero materno para realizar este análisis (- ,). Por otro lado, en cuanto a la muestra de ratas (Tabla 2), dos de los tres estudios utilizan ELISA (,) y el otro, TRIzol y Westernblot/PCR ().
Actividad física y angiogénesis placentaria
Las tablas 1 y 2 muestran los hallazgos principales de cada uno de los 11 estudios tanto en mujeres embarazadas como en ratas, respectivamente. Los 8 estudios en mujeres describen la asociación o influencia de la actividad física sobre el equilibrio angiogénico. Mientras que de los 3 estudios en ratas, dos encuentran una influencia positiva del ejercicio físico sobre marcadores angiogénicos, y uno encuentra resultados inversos.
[i] M= Mujer; AF= Actividad Física; HBC= Células de Hofbauer; PIGF= Factor de Crecimiento Placentario (factor proangiogénico); VEGF= Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (factor proangiogénico); HBC M2= Subtipo de macrófago antiinflamatorio; CD68 Y CD206= expresión marcadores de macrógafos M2; FGF2= Factor de Crecimiento de Fibroblastos 2 (factor proangiogénico); ANG1= angiogenina 1 (factor proangiogénico); ANGTP2= angiopoetina-2 (factor proangiogénico); PEDF= factor derivado del epitelio pigmentario (factor antiangiogénico); sFLT1= Tirosina quinasa 1 soluble tipo fms (factor antiangiogénico); SPRY2= Sprouty 2 (inhibidor angiogénesis); ELISA= Enzimoinmunoanálisis de Adsorción; DELFIA= Analizador de Inmunoensayo Automatizado; ST= Tiempo sedentario.
[i] RT= Ratones Transgénicos; RUPP= Reducciones Crónicas en Presión de Perfusión Uterina (hipertensión); EF= Ejercicio Físico; VEGF= Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (factor proangiogénico); sFLT1= Tirosina quinasa 1 soluble tipo fms (factor antiangiogénico); ELISA= Enzimoinmunoanálisis de Adsorción; PCR= Proteína C Reactiva.
Discusión
Los principales hallazgos de esta revisión sistemática muestran diferencias en los factores pro y antiangiogénicos a favor de embarazadas sanas y físicamente activas frente aquellas que son físicamente inactivas. En particular en mujeres, se demuestra una influencia de la actividad física y le ejercicio sobre macrófagos antinflamatorios y su implicación en la producción de factores angiogénicos, así una mayor expresión del factor angiogénico VEGF (en proteína y ARNm) en la placenta de mujeres físicamente activas. Del mismo modo, la actividad física en mujeres parece estar asociadas a concentraciones más bajas de factores antiangiongenicos. Por otro lado, aunque existen pocos estudios en ratas hembras la mayoría de ellos encuentran un patrón similar al de mujeres embarazas reforzando el papel del ejercicio físico sobre el perfil angiogénico.
Actividad física y angiogénesis placentaria en mujeres embarazadas
Dos de los ocho estudios (, ) exploran la influencia de la actividad física en la polarización de los HBC durante el embarazo. Los hallazgos muestran que las mujeres físicamente activas tenían una proporción significativamente mayor de HBC M2 CD206 en comparación con las inactivas, sugiriendo que la actividad física puede ser un determinante para la polarización de estos macrófagos antiinflamatorios, y, por tanto, aumentar los factores pro angiogénicos (). Además, en otro estudio, () estos autores refuerzan la importancia de estos macrófagos en la placenta, ya que demuestran que están implicados en la producción de factores angiogénicos como VEGF, FGF2 y SPRY2, lo que podría indicar un mecanismo por el cual la actividad física favorece la angiogénesis placentaria. De igual modo, otros autores () aunque no explorasen acerca de cómo se polarizan los HBC a través de la actividad física y sus beneficios en cuanto a la producción de factores angiogénicos, descubrieron una mayor expresión de VEGF tanto a nivel de proteína como de ARNm en la placenta de mujeres físicamente activas frente a inactivas. De esta forma, sugieren que el aumento de la expresión de VEGF puede apoyar las adaptaciones vasculares al aumentar potencialmente la angiogénesis placentaria, mejorando en última instancia la función placentaria al modular su transferencia de nutrientes.
Asimismo, en uno de los ocho estudios, indicaron que el ejercicio leve o moderado durante el embarazo (desde las 16 semanas hasta el final de la gestación) no alteró negativamente los resultados fetales/neonatales en una población embarazada sana (). Esto se comprobó por la ausencia de cambios significativos en el peso al nacer, la relación entre el peso fetal y placentario. Curiosamente, estos autores descubrieron que el ejercicio durante el embarazo aumenta la expresión de ANG1, un factor proangiogénico, sin necesidad de aumento de la hipoxia, el retículo endoplasmático o el estrés oxidativo en embarazadas sanas.
Por otro lado, en uno de los estudios () afirman que la concentración basal de PlGF fue significativamente mayor en las mujeres embarazadas activas que en las mujeres embarazadas inactivas. Sin embargo, el estudio ya mencionado de Bhattacharjee J. et al. () refuerza que no se encontró diferencias en el nivel de expresión de la proteína PlGF y el ARNm en el tejido placentario de mujeres activas e inactivas. Además, otros autores () tampoco encontraron asociación entre PIGF y un nivel de actividad física de ≥ 150 min por semana. Al contrario de todos estos hallazgos, un estudio () observó una reducción significativa en la concentración de PlGF en suero materno con un aumento en la frecuencia de actividad física, sugiriendo que la actividad física podría interferir potencialmente con el crecimiento y desarrollo de la placenta en el primer trimestre, pero que podría atribuirse a varios beneficios posteriormente. Algo similar se aportó en otro estudio () donde afirman que no se encontró relación significativa entre la actividad física y la vascularización placentaria. Las discrepancias con el resto de los estudios anteriores pueden deberse a las diferentes intensidades y al pequeño rango de actividad física y a la población de estudio, ya que las mujeres de dicho estudio tenían de media un IMC > 32,9.
En cuanto a factores anti angiogénicos, el estudio de Weissgerber T. Ll. et al () mostró que las concentraciones de sFlt-1 y sEng fueron significativamente más bajas en las mujeres embarazadas activas que en las mujeres embarazadas inactivas. Hallazgos similares se obtuvieron otro estudio (), donde afirman que alcanzar una actividad física de ≥ 150 min por semana se asoció con niveles más bajos de analito antiangiogénico, y, por tanto, sugieren una relación entre la actividad física en el embarazo y menor riesgo de patologías gestacionales. Finalmente, el estudiante mencionado () encontró una correlación inversa significativa entre PlGF y sFlt-1. Durante el embarazo, PlGF sérico fue más alto, y sFlt-1 y sEng fueron más bajos en las embarazadas activas en comparación con las embarazadas inactivas.
Analizando de forma conjunta toda esta evidencia, podemos resaltar la clara influencia de la actividad física sobre el balance angiogénico en mujeres embarazadas. Todo ello, nos lleva a poder recomendar con certeza a las mujeres embarazadas sin patologías o contraindicaciones la realización de actividad física y/o ejercicio físico por una razón adicional a las conocidas como es el efecto angiogénico a nivel placentario.
Actividad física y angiogénesis placentaria en ratas embarazadas
En esta revisión también se ha querido incluir evidencia científica basada en ratones para poder descubrir patrones similares de los efectos de la actividad física sobre la angiogénesis placentaria. En uno de los tres estudios utilizados con animales (), a la muestra de ratones se les indujo características y síntomas de una de las patologías gestacionales más comunes, la preeclampsia. Los autores de dicho estudio indicaron que, gracias al efecto del ejercicio físico, se normalizó completamente la mayoría de estas características patológicas. Sin embargo, mostraron que existe una mayor expresión de VEGF en las placentas de ratones sedentarios, que disminuyeron significativamente cuando los animales se sometieron al ejercicio físico. Al contrario de estos hallazgos, () afirman que los niveles libres circulantes de VEGF disminuyeron en RUPP y aumentaron gracias al entrenamiento al que fueron sometidos los ratones con el funcionamiento de la rueda. Además, mencionan la relación existente de sFlt-1 VEGF/, la cual fue positiva con RUPP pero al someterse al entrenamiento, se volvió inversa, consiguiendo de esta forma la restauración del equilibrio angiogénico (aumento del VEGF libre, disminución del sFlt-1 y aumento de la formación de tubos de células endoteliales). Estos últimos hallazgos han sido respaldados por otro recogido en esta misma revisión (), en el los autores sugieren que el VEGF aumenta y la relación sFlt-1/VEGF disminuye mediante el entrenamiento físico antes y durante el embarazo, mejorando de esta forma el perfil angiogénico en ratas. Además, con estos hallazgos, se propone en dicho estudio que la actividad física antes y durante el embarazo estimula varias vías moleculares que pueden producir beneficios con respecto a la función placentaria y/o vascular, incluyendo una promoción del equilibrio angiogénico (aumento de VEGF), que puede contribuir a mitigar los efectos de los factores antiangiogénicos (como sFlt-1). Si analizamos en su conjunto las controversias de los resultados hallados sobre VEGF y ejercicio en ratas, un posible mecanismo que podríamos sugerir como implicado sería podría estar en la existencia de una especia de resistencia a nivel de receptores del VEGF. En concreto, podría ser plausible que en el caso del estudio con ratas inducidas (), aquellos ratones sedentarios con niveles de expresión de VEGF elevada no tengan una absorción o unión a receptores específicos igualmente alta. Y es que debemos recordar que la expresión de VEGF se refiere a la cantidad de esta proteína que es producida y liberada por las células placentarias, mientras que para que dicho VEGF ejerza su efecto, debe unirse a sus receptores específicos en las células. Por ello, una disminución en el número de receptores o una disfunción de los mismos podría ser más frecuente en aquellos ratones sedentarios, mejorando al mismo tiempo como consecuencia del ejercicio. Sin embargo, desafortunadamente, basándonos en la literatura identificada en esta revisión no podemos confirmar esta hipótesis dada la escasez de estudios.
Limitaciones
La presente revisión tiene algunas limitaciones que debe ser comentadas. Una limitación es el bajo número de participantes en la mayoría de los estudios, ya que cinco de los ocho estudios en mujeres embarazadas no superaban las 50 participantes. En el caso de los estudios de ratas embarazadas, el tamaño de la muestra era inferior a 50 en todos los casos. Por ello, sería idóneo realizar análisis de estudios donde la muestra sea mayor para poder afianzar aún más estos efectos de la actividad física sobre las muestras estudiada. Por otro lado, aunque no haya sido el caso de la mayoría de los estudios, otra limitación de algún estudio ha sido la falta de objetividad de los datos de actividad física en la muestra que podría haber disminuido la eficacia de los análisis estadísticos realizados y su extrapolación.
Conclusión
Podemos concluir que (i) la actividad física durante el embarazo influye significativamente en la angiogénesis placentaria, mostrando cambios en la expresión de factores pro y antiangiogénicos que la mantiene en equilibrio y reflejando una posible mejora en la función placentaria y vascular en mujeres activas durante la gestación. Además, se evidencia que (ii) existen variaciones en los niveles de biomarcadores angiogénicos, como VEGF y PlGF, entre mujeres físicamente activas e inactivas durante el embarazo, sugiriendo que la actividad física podría modular la adaptación vascular y la angiogénesis placentaria, lo que potencialmente mitigaría el riesgo de complicaciones gestacionales. Por último, se han identificado (iii) en ratas patrones similares de respuesta de los mecanismos de la angiogénesis placentaria al de mujeres tras ejercicio físico.
Líneas futuras de investigación
Considerando las necesidades de futuros estudios identificadas en esta revisión, podemos indicar que sería interesante estudiar la angiogénesis placentaria con respecto a programas de ejercicio con diferentes tipos de entrenamientos en búsqueda de nuevas adaptaciones fisiológicas en la placenta que puedan ser beneficiosas para la madre y el feto. En concreto, debido a algunas de las discrepancias entre estudios que indican que la intensidad, duración y momento de la actividad física pueden jugar roles cruciales en estos efectos, se requiere más investigación para entender mejor los mecanismos subyacentes y establecer directrices claras sobre la actividad física óptima durante el embarazo para maximizar los beneficios angiogénicos y minimizar cualquier riesgo potencial. Además, en la actualidad, siguen produciéndose complicaciones durante los embarazos en mujeres que no presentan patologías y siguen sin conocerse las razones. Por ello, es necesario una mayor investigación para determinar cómo diferentes niveles e intensidades de actividad física impactan en la expresión de marcadores angiogénicos.
De igual forma, es de gran importancia que se realicen estudios a mayor escala para conocer el posible papel terapéutico de estos factores en embarazos que si son patológicos, así como para evaluar la seguridad y eficacia de diferentes programas de ejercicio o actividad física en la prevención o mantenimiento de enfermedades gestacionales. Además, con estas futuras investigaciones se requiere una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a estos efectos y la determinación de recomendaciones óptimas de actividad física durante el embarazo. Desde el punto de vista del entendimiento de los mecanismos involucrados en este proceso fisiológico, una posible línea de investigación sería que futuros estudios utilicen modelos celulares in vitro para evaluar la relación entre la actividad física y la angiogénesis placentaria. Otra posibilidad de investigación sería buscar nuevas adaptaciones y respuestas de los mecanismos que producen la angiogénesis placentaria con programas de diferentes tipos de entrenamientos e intensidades.
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