A eritropoietina humana recombinante (rHuEPO) é uma glicoproteína altamente purificada, composta por uma sequência de aminoácidos idêntica à da eritropoietina (EPO) endógena 1 . Esta substância tornou‐se comercialmente disponível a partir de 1988 2 e o tratamento com a rHuEPO contribuiu para minimizar o número de transfusões de sangue de pacientes com anemia 3 .

Em virtude da dificuldade de detecção e diferenciação entre a rHuEPO e a EPO endógena, bem como do uso da técnica natural de hipóxia (HIF) intermitente, que desencadeia aumento da produção de EPO no organismo 4 , a rHuEPO passou a ser utilizada de forma indiscriminada por atletas 5 com o objetivo de melhorar o desempenho físico, embora o uso indiscriminado tenha sido oficialmente proibido pelo Comitê Olímpico Internacional (COI) em 1990 6 .

A literatura reporta que a administração subcutânea de rHuEPO, em diferentes doses, pode aumentar o VO2máx e tempo de exaustão de humanos 7–9 e alterar as concentrações de lactato sanguíneo 10–12 . Além disso, já foi descrita a presença de receptores de EPO (rEPO) em vasos sanguíneos, na musculatura esquelética, em testículos e em algumas linhagens celulares neoplásicas, o que sugere a sua potencialidade também como alvo terapêutico 13–15 e foi demonstrado que o tratamento com o hormônio recombinante pode provocar efeitos neurais, potencializando o desempenho sem alterar a produção de eritrócitos 16 .

No entanto, os efeitos desencadeados por este hormônio não se restringem ao desempenho físico e, neste sentido, já foi demonstrado que a administração de rHuEPO pode causar aumento excessivo do hematócrito e da viscosidade sanguínea, reduzindo o débito cardíaco 18,19 . Por este motivo, sabe‐se que as reações adversas mais frequentes relacionadas ao tratamento com rHuEPO são hipertensão arterial sistêmica e acidente trombovascular 20 .

Com base no pressuposto, a presente revisão objetivou discutir os resultados acerca dos efeitos do uso da rHuEPO sobre o desempenho físico, abordando, inclusive, as alterações fisiológicas pouco discutidas na literatura, que vão além dos clássicos relacionados a eritropoiese e que também ajudam a explicar o aumento do rendimento atlético. Além disso, visando alertar e conscientizar atletas e profissionais do meio esportivo sobre os riscos causados pelo uso de rHuEPO, o estudo buscou relatar os principais efeitos adversos decorrentes desta prática, correlacionando os achados de estudos clínicos e experimentais.

O presente trabalho de revisão sistemática utilizou as bases de dados PubMed e SciELO para selecionar os artigos científicos de interesse, no período de 1985‐2013. As palavras‐chave para seleção dos estudos foram pesquisadas, tanto em língua portuguesa, quanto em língua inglesa, como segue: eritropoietina/erythropoietin, desempenho atlético/athletic performance, resistência física/physical endurance, efeitos adversos/adverse effects e doping nos esportes/doping in sports.

No total encontraram‐se 1.083 estudos, no entanto, após os critérios de exclusão e inclusão chegou‐se a 76 referências. Os critérios de exclusão adotados foram de artigos científicos relacionados somente ao uso terapêutico da rHuEPO, não apresentando, portanto, nenhum efeito relacionado a capacidade física e/ou adverso do hormônio recombinante. Os critérios de inclusão foram de estudos contendo variáveis relacionadas ao desempenho atlético e de efeitos adversos em humanos e animais, tratados com rHuEPO.

Eritropoietina: estrutura, síntese e função

A EPO é composta por 165 aminoácidos com peso molecular em torno de 30 Kilodalton (kDa). É formada em sua maioria (40%) por carboidratos e 2‐4 cadeias sialiladas podem estar presentes em sua estrutura 21–23 . A fim de evitar que esta seja depurada pelo fígado antes de alcançar o alvo fisiológico, os resíduos de ácido siálico constituem um sinalizador biológico da EPO 24 .

Este hormônio é sintetizado nos rins (90% da produção) e no fígado (10%) 20 , com meia vida de aproximadamente 8 horas 22 , quando liberada, liga‐se aos seus receptores (rEPO) na superfície dos precursores das células vermelhas (BFU‐e, CFU‐e, eritroblastos) localizados na medula óssea. Essa glicoproteína, além de prolongar a sobrevivência dessas células, também inibe a apoptose das células precursoras induzindo a proliferação e diferenciação das mesmas 25–27 .

A transcrição da EPO é potencializada por meio da ativação do fator de transcrição induzível por HIF. A subunidade HIF‐1α quando inibida, pode associar‐se à subunidade HIF‐1β formando um heterodímero que se desloca para o núcleo da célula, com o intuito de ativar a transcrição do gene. No entanto, este mecanismo não é somente ativado frente à HIF, mas também por outros estímulos que incluem a hipoglicemia, o aumento de cálcio intracelular, bem como a liberação de insulina, estrogênios, esteroides anabólicos e de várias citocinas como as interleucinas 1 e 6, capazes de aumentar a concentração de EPO e a expressão dos rEPO, a fim de desencadear efeitos biológicos em células hematopoiéticas 28–30 .

A expressão do rEPO também é descrita em células vasculares, musculares lisas, mioblastos, testículos e em linhagens de células tumorais 14,15 , porém com efeitos diferentes daqueles desencadeados no tecido hematopoiético. O aumento da expressão de rEPO nas células musculares está associada à indução de proliferação celular, e no sistema nervoso central, a EPO produzida por astróctitos, desempenha papel importante na resposta às lesões neuronais 27,30 .

Os rEPO fazem parte da classe de receptores ligados às citocinas tipo I, onde a ligação do hormônio a eles resulta em dimerização e ativação de diferentes cascatas de sinalização intracelular 27 . A ativação do receptor ligado à janus tirosina quinase 2 (Janus tyrosine kinase ‐ JAK2), responsável por propagar o sinal, ativará o sinal secundário de transdução de moléculas, incluindo os transdutores e ativadores da transcrição 5 (Signal transducer and activator of transcription ‐ STAT5), proteínas quinase mitógeno ativadas (Mitogen activated protein kinase ‐ MAPK) e fosfatidilinositol‐3‐quinase (Phosphatidylinositol‐3‐kinase ‐ PI3K) 25,27,31 .

A ativação da JAK2 induz a fosforilação da tirosina e dimerização de STAT. Este mecanismo de ação, envolvendo a transdução de sinal por vias como JAK2/STAT5 do sistema de proteína G (RAS), canal de cálcio e quinases (fig. 1) é responsável pelos efeitos da EPO sobre a eritropoiese, diferenciação, proliferação e sobrevivência celular, bem como pela ativação de mecanismos antiapoptóticos 25,31 .

Figura 1.

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Mecanismo de ação da eritropoietina responsável pela eritropoiese. A ativação da JAK2 (Janus tyrosine kinase) induz a fosforilação da tirosina e dimerização de STAT (Signal transducer and activator of transcription), desencadeando a transdução do sinal por vias como JAK2/STAT5 do sistema, RAS (proteína G), canal de cálcio e quinases (adaptado de Ng et al. 31 ).

A EPO tem a capacidade inerente de estimular a produção de hemácias e de hemoglobina, aumentando consequentemente a oxigenação tecidual 23 , principalmente em situações de HIF e mediante ao treinamento físico em grandes altitudes 32 .

Em 1988 a rHuEPO tornou‐se comercialmente disponível, após evidências de que ela poderia minimizar a necessidade da transfusão de sangue e ainda melhorar o bem estar de pacientes anêmicos com doença renal crônica 2,33 . A sua identificação foi possível através do uso da tecnologia do ADN recombinante e hoje sabe‐se que o gene da EPO humana situa‐se no cromossomo 7q11‐22, constituído por 5 éxons e 4 íntrons, responsável pela síntese de polipeptídio pós‐transcricional contendo 193 aminoácidos 34 .

Durante a modificação pós‐traducional, a glicosilação ocorre com a adição de 3 N‐ligados (em Asn‐24, Asn‐38 e Asn‐83) e uma O‐ligados (Ser‐126) oligossacáridos ácidas, a formação de 2 ligações dissulfureto em Cys‐7 para Cys‐161 e em Cys‐29 para Cys‐33, concomitante a remoção de 27 aminoácidos. Acredita‐se que a Arg‐166 no COOH terminal é clivada antes da liberação da EPO na circulação, com a estrutura primária de um EPO madura e, portanto, rHuEPO, contendo 165 aminoácidos 35 .

Existem algumas formas comerciais de rHuEPO disponíveis no mercado para uso terapêutico, tais como, epoetina alfa, epoetina beta e epoetina ômega. O método de síntese determina a classificação das mesmas e enquanto as epoetinas alfa e beta são sintetizadas a partir de células ovarianas de hamster chinês, a epoetina ômega é produzida em células renais de filhote de hamster 36,37 .

A administração da rHuEPO pode ser feita pelas vias subcutânea (SC), intravenosa (IV) e intraperitoneal (IP). A via SC apresenta diversas vantagens sobre a via IV, principalmente por ser desnecessário o estabelecimento do acesso venoso para administração e redução de até 30% da dose semanal em pacientes sob hemodiálise 38 .

Após os Jogos Olímpicos de Inverno de Calgary e Jogos Olímpicos de Seul, esportistas de modalidades em que prepondera o metabolismo aeróbio, como ciclismo, esqui de fundo, maratona, triátlon, entre outros, passaram a utilizar abusivamente a rHuEPO, visando a melhora do desempenho atlético6 10,39,40 . Esta prática sem supervisão médica foi oficialmente proibida pelo COI em 1990 6 .

A detecção da rHuEPO tem sido realizada por métodos diretos, que identificam substâncias exógenas com base nas suas propriedades físico‐químicas, ou métodos moleculares que reconhecem transgenes de EPO diretos e indiretos, baseando‐se nos biomarcadores hematológicos 41,42 . No entanto, alguns fatores limitam a investigação precisa da rHuEPO, como por exemplo, análogos deste hormônio, doping genético 42 e diferenciação entre rHuEPO e EPO endógena, devido à sua complexidade estrutural, presença de baixas concentrações nos fluidos biológicos e estrutura química bastante semelhante a de sua forma endógena 5 . Lunby et al. 43 ainda ressaltam que inicialmente a rHuEPO pode ser detectada, mas que após o período de administração esta detecção torna‐se dificultada.

O próximo período corresponde à volta da transfusão sanguínea como alternativa indetectável para o doping envolvendo a rHuEPO, que foi consumada pela operação Puerto em 2006. Apesar da especificidade do teste de detecção direta (Isoelectric focusing test ‐ IEF), os laboratórios observaram padrões irregulares do hormônio, identificados como urina ativa e urina de esforço. Além disto, no boletim oficial da auditoria, perfis indetectáveis de EPO foram relatados com o uso do IEF 44 . Por outro lado, casos positivos de biossimilares de EPO e ativadores contínuos de receptores de eritropoiese (Continuous erythropoiesis receptor activator ‐ CERA) foram reportados em 2007 45 .

Em meados de 2010 e 2011 teve início uma investigação relacionada à eficiência da combinação de agentes químicos para estabilização de perfis de esteroides endógenos e da gonadotrofina coriônica humana na urina, servindo para o controle de doping. Porém, estudos adicionais serão necessários para a validação do método 45 . Em setembro de 2011 a WADA lançou o «passaporte biológico» que se refere a um mapeamento das variáveis biológicas de atletas, visando detectar variáveis fisiológicas anormais e o uso de substâncias ilícitas. No entanto, este sistema ainda não foi validado 46 .

Embora a rHuEPO esteja disponível no mercado há mais de uma década, o IEF proposto antes dos Jogos Olímpicos de Sydney veio substituir os testes secundários que eram utilizados. Esta metodologia permitiu identificar o primeiro caso positivo de uso da rHuEPO em 2001, seguido pela primeira detecção oficial do uso do novo estimulador de proteína da eritropoiese (Novel erythropoiesis stimulating protein ‐ NESP), um ano depois 24,45 .

Diversos avanços relacionados à utilização da técnica de focalização isoelétrica para identificação da EPO permitem atualmente identificar diferenças sutis entre a glicosilação e sialilação, e desta forma possibilitam a diferenciação entre análogos endógenos e a rHuEPO recombinante. Os estudos destacam que este método foi internacionalmente aceite para a detecção de estimuladores da eritropoiese (ESA), usando um anticorpo monoclonal antiEPO altamente sensível, o AE7A5 34 .

Já está bem estabelecido que o tratamento com a rHuEPO aumenta a série vermelha sanguínea 37 . Robach et al. 47 por exemplo, relataram aumento significativo da concentração de hemoglobina (Hb) e do hematócrito em humanos, a partir do décimo dia de tratamento com rHuEPO, em resposta à administração diária de 65 UI/kg. Ashenden et al. 48 também relataram aumento desses 2 componentes, após administração de rHuEPO em doses variáveis, alterando a cada 4 semanas 10, 20, 30 UI/kg. Adultos saudáveis tratados em dias alternados, com 65 UI/kg de rHuEPO, por um período de 16 dias, também apresentaram aumento significativo de hemoglobina e eritrócitos 39 . Da mesma forma, Lundby e Robach 49 encontraram aumento a partir da quinta semana de tratamento e Ninot, Connes, Caillaud 50 também encontraram aumento do hematócrito e de Hb, em indivíduos treinados durante 6 semanas (3 primeiras semanas ‐ 50 UI/kg e nas 2 subsequentes ‐ 20 UI/kg).

Dentre os estudos envolvendo animais de experimentação, também foi encontrado aumento significativo de hematócrito em ratos tratados com rHuEPO e submetidos ao treinamento aeróbio por 30 min com sobrecarga de 5% do peso corporal 10 . Da mesma forma, Verbrugge e Goodnough 51 observaram aumento da série vermelha em ratos submetidos ao treinamento físico aeróbio com o auxílio de rodas motorizadas e tratamento com rHuEPO.

Em relação aos efeitos deste hormônio recombinante sobre o desempenho esportivo é importante ressaltar que este é um fenômeno que não depende somente do aumento da série vermelha do sangue, mas sim de uma combinação de diversos processos e fatores intrínsecos e extrínsecos 52 . Em modalidades esportivas aeróbias, tais como corrida de longa distância, ciclismo ou esqui cross country, o principal fator que determina o desempenho físico é a eficiência relacionada ao transporte e utilização de O2 pela musculatura esquelética (VO2máx), durante o exercício. Esta utilização é dependente da concentração total de Hb, do débito cardíaco e da diferença de O2 arteriovenosa (fig. 2) 53 .

Figura 2.

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Parâmetros que determinam a capacidade aeróbia (adaptado de Jelkmann e Lundby 53 ).

Foi demonstrado que a rHuEPO administrada em doses reduzidas durante 12 semanas (50 UI/kg durante as 3 primeiras semanas e 20 UI/kg nas 5 semanas subsequentes) foi suficiente para manter os eritrócitos e o VO2máx em níveis elevados de atletas amadores 54 . O aumento de hematócrito, Hb e VO2máx após administração deste hormônio também foi observado por Lundby et al. 55 . Da mesma forma, Thomsen et al. 56 , após avaliarem homens saudáveis tratados com rHuEPO (50 UI/kg), relataram, além do aumento de hematócrito, Hb, VO2máx (12 e 11,6% nas semanas 4 e 11, respectivamente) e aumento de 54% no tempo de exaustão. Além disto, Wilkerson et al. 57 encontraram em jovens, 4 semanas após o tratamento com rHuEPO (150 UI/kg), aumentos significativos de Hb e VO2pico, sem efeito significativo sobre a cinética do VO2, quando comparado ao grupo controle.

Recentemente Durussel et al. 58 avaliaram os efeitos da rHuEPO (50 UI/kg) em homens treinados, por 4 semanas. Tanto o tempo no teste de 3.000 m (10:30 ± 1:07 min:seg vs. 11 min08 ± 1:15 min:seg), quanto o VO2máx (56,0 ± 6,2 mL.min−1.kg−1 vs. 60,7 ± 5,8 mL.min−1.kg−1) dos indivíduos, foram significativamente melhorados após a quarta semana de tratamento, bem como, permaneceram maximizados após 4 semanas do término da administração, com 10:46 ± 1:13 min:seg e 58,0 ± 5,6 mL.min−1.kg−1, respectivamente.

Dos 10 artigos envolvendo VO2máx e tempo de exaustão de humanos tratados com rHuEPO, todos relataram melhoria destas variáveis (tabela 1). Estes resultados indicam que o tratamento com rHuEPO, com doses e períodos diferenciados, podem potencializar a condição aeróbia de indivíduos treinados e/ou de atletas. A principal explicação para isso se dá pela capacidade aumentada de transportar O2 no sangue, no entanto, como já apresentado, a capacidade aeróbia depende de vários outros fatores 53,56 .

Com isso, o presente trabalho de revisão, buscou outras explicações para a melhora do rendimento esportivo, decorrente dos efeitos da rHuEPO. Um relato interessante foi de que indivíduos treinados aerobicamente são altamente sensíveis aos efeitos da rHuEPO em sua aptidão física, e ainda, que este hormônio pode até mesmo, alterar parâmetros emocionais e comportamentais, relacionados ao prazer, autoestima e aumento da libido 50 .

Outros achados também ajudaram a esclarecer os efeitos deste hormônio recombinante sobre o rendimento físico. Estudos demonstraram que a rHuEPO pode também influenciar o metabolismo anaeróbio, através da avaliação do lactato sanguíneo 10‐12 , substrato determinante do limiar anaeróbio, considerado um importante biomarcador para prescrição e monitoramento do treinamento 59,60 . Foi observado aumento no transporte de lactato, mediado por transportadores monocarboxilato 1 e 4 em eritrócitos, após tratamento com rHuEPO em seres humanos 11 , assim como menores concentrações de lactato em resposta a exercícios com intensidades variando de 60‐100% do VO2máx, em atletas, após 8 semanas de tratamento com rHuEPO 54 .

Lavoie et al. 10 encontraram em animais tratados com rHuEPO, após 30 min de natação com sobrecarga adicional de 5% do peso corporal, maiores concentrações de ácidos graxos livres no sangue e de glicogênio muscular, com menores concentrações de lactato sanguíneo. Estes resultados evidenciam que a utilização do substrato energético durante o exercício é afetada pela maior disponibilidade de oxigênio e menor produção energética pelo metabolismo anaeróbio.

Além destes efeitos, Cayla et al. 61 observaram que ratos treinados e tratados com rHuEPO apresentam aumento das atividades específicas de enzimas oxidativas, citocromo C oxidase e L‐3‐hidroxiacil‐CoA desidrogenase e fosfofrutoquinase, no musculoesquelético. Estes achados sugerem que a administração de rHuEPO possa levar ao aumento da resistência muscular esquelética e oxigenação de todos os tecidos. Lundby et al. 13 , por sua vez, observaram que os rEPO estão presentes na vasculatura e fibra muscular esquelética e ainda que uma única injeção de rHuEPO (200 UI/kg) é capaz de reduzir a expressão de RNA mensageiro (RNAm) de mioglobina, de receptores de transferrina e de rHuEPO.

Há evidências de que a rHuEPO, quando administrada em altas doses, pode atravessar a barreira hemato‐encefálica, contribuindo para redução da fadiga central e melhora da cognição, de modo a aumentar a capacidade de exercício independente da eritropoiese. Entretanto, o rendimento físico e cognitivo dos indivíduos não foi alterado, sugerindo que o efeito ergogênico se dê exclusivamente por meio do aumento da capacidade em transportar O2 no sangue 62 . Em contrapartida, Schuler et al. 16 destacam que o tratamento com rHuEPO pode provocar efeitos neurais, potencializando o desempenho físico, sem necessariamente alterar a produção de células vermelhas do sangue.

Estudos recentes vêm demonstrando que a rHuEPO também pode ajudar no tratamento do diabetes e da obesidade 63 . Foi observada redução da glicemia em ratos tratados com rHuEPO, em virtude, principalmente, de um aumento da atividade do transportador de glicose 4 (GLUT4) 64 . Mikolás et al. 64 observaram também perda de peso em animais tratados com rHuEPO. Além disto, Christensen et al. 65 , após investigarem os efeitos da administração aguda de rHuEPO sobre o metabolismo da sensibilidade à insulina em indivíduos jovens saudáveis, observaram aumento do gasto energético em resposta à administração de uma única dose do hormônio (400 UI/kg). Adicionalmente, já foi relatado que a rHuEPO está relacionada com a prevenção de lesão renal aguda, em um modelo experimental de treinamento físico de alta intensidade, em virtude de seu efeito antiapoptótico 66 .

Apesar de grande parte dos estudos mostrar a importante influência da rHuEPO sobre diversos parâmetros fisiológicos, alguns trabalhos relataram a inexistência dos efeitos do hormônio sobre variáveis que poderiam maximizar o desempenho físico.

Um estudo que examinou diversos registros de ciclistas em períodos rotulados de epidemia da rHuEPO, encontrou resultados de desempenho normalmente distribuídos e linearmente relacionados, quando comparados a períodos não epidêmicos. Apesar dos resultados não serem conclusivos, devido à falta de variáveis biológicas dos atletas analisados, os autores relataram que os efeitos da rHuEPO sobre os resultados de ciclistas profissionais podem ser superestimados 67 .

De acordo com Juel et al. 68 , o uso prolongado de rHuEPO não pode explicar o aumento do desempenho, corroborando com um único estudo que não observou efeito significativo sobre a velocidade máxima aeróbia em ratos, após administração de rHuEPO por 3 semanas 69 . Acredita‐se que o período de tratamento deste estudo tenha sido insuficiente para alterar a condição aeróbia dos animais, uma vez que grande parte dos estudos encontrados observou os efeitos do hormônio, a partir da quarta semana de tratamento (tabela 1).

Por fim, vale ressaltar que o tratamento com rHuEPO parece não influenciar os efeitos relacionados a adaptações musculares esqueléticas, incluindo, hipertrofia, biogênese mitocondrial, miogênese e angiogênese em diferentes tipos de fibras musculares 13,69 .

Os riscos decorrentes da administração da rHuEPO já foram relatados há algumas décadas, como o caso de mortes durante repouso envolvendo ciclistas no início dos anos 90 em competição na Europa 6 . Os atletas que abusam deste hormônio recombinante geralmente consideram apenas o benefício ao desempenho e ignoram os eventuais efeitos adversos acurto e longo prazo 70,71 . Por este motivo, alguns programas de conscientização sobre os efeitos colaterais foram criados de modo a minimizar a utilização indiscriminada deste hormônio no meio esportivo 72 .

Sabe‐se que os atletas apresentam predisposição à hemoconcentração em virtude da desidratação que ocorre frequentemente após o esforço físico. Com isso, a administração da rHuEPO potencializaria este efeito desencadeando aumento excessivo do hematócrito, da viscosidade sanguínea e redução do débito cardíaco 18,19 . Além disto, estudos relataram que o tratamento com rHuEPO pode desencadear hipertensão em indivíduos e em atletas, em virtude justamente do aumento da viscosidade sanguínea 55,62 e ainda que as reações adversas mais frequentes relacionadas ao tratamento com rHuEPO são os acidentes trombovasculares, deficiência de ferro e hipertensão arterial sistêmica 20,73 .

Meziri et al. 74 destacaram que a administração crônica de rHuEPO pode gerar graves efeitos colaterais cardiovasculares e desta forma os autores estudaram a rHuEPO e sua associação com o óxido nítrico, supondo que este pode proteger os efeitos nocivos cardiovasculares, em ratos treinados. Os resultados mostraram que o exercício impediu o aumento da pressão arterial induzida por um inibidor da síntese de óxido nítrico (170 ± 5 mmHg) e que os animais treinados e tratados com rHuEPO e óxido nítrico desenvolveram hipertensão arterial grave (228 ± 9 mmHg), sugerindo que a utilização de rHuEPO no esporte, a fim de melhorar o desempenho físico, representa um fator de risco elevado e fatal, especialmente com preexistência de risco cardiovascular.

No mesmo sentido, Piloto et al. 71 , após avaliarem os efeitos da rHuEPO sobre alterações cardiovasculares em ratos submetidos ao exercício aeróbio crônico, relataram que o tratamento hormonal aumenta não só o número de células vermelhas, mas também pode acarretar outras modificações cardiovasculares graves, tais como hipertrofia do miocárdio, hipertensão, hiperatividade simpática e serotoninérgica.

Apesar dos efeitos colaterais decorrentes de seu uso indiscriminado, sabe‐se que a administração de doses fisiológicas de rHuEPO é benéfica no tratamento de diversas doenças. Neste sentido, já foi demonstrado que a insuficiência cardíaca congestiva por anemia pode ser minimizada pelo tratamento da rHuEPO subcutânea e ferro endovenoso, melhorando assim a dispneia, fadiga, função cardíaca, função renal e capacidade de exercício, reduzindo a necessidade de hospitalização e melhorando a qualidade de vida 75,76 .

Os estudos mostraram que o tratamento com rHuEPO, sob protocolos com diferentes dosagens e tempo, promove alterações da série vermelha do sangue, aumentando os níveis de eritrócitos e de Hb, tanto em humanos, quanto em animais.

Em relação aos efeitos deste hormônio recombinante sobre o desempenho atlético, todos os estudos (n = 10) encontraram aumento do VO2máx e tempo de exaustão, em humanos, na quarta semana de tratamento. Interessantemente, um estudo com animais não encontrou efeito significativo da capacidade aeróbia, utilizando apenas 3 semanas de administração. Assim, os achados indicam que o período ideal para obter‐se uma ação representativa da rHuEPO sobre variáveis do desempenho físico é de, no mínimo, 4 semanas de tratamento.

Pelo fato dos estudos utilizarem diferentes protocolos de dosagens, o entendimento e a padronização das doses, que supostamente potencializaria o desempenho atlético com maior eficácia, foram dificultados. No entanto, observou‐se que grande parte dos estudos utiliza de protocolos, incluindo doses de 50 e 60 UI/kg, nas primeiras semanas, com redução ao longo do tratamento.

Apesar dos estudos atribuírem a melhora do desempenho em razão da rHuEPO maximizar o transporte de O2 no sangue, a presente revisão buscou apresentar outros efeitos da rHuEPO que ajudassem a explicar este fenômeno, uma vez que este efeito, isoladamente, é insuficiente para explicar o rendimento atlético, que depende de vários outros fatores, incluindo principalmente tipo de treinamento físico e genética.

Foi observado em diferentes estudos que além dos clássicos relacionados à eritropoiese, o tratamento com o hormônio pode influenciar o metabolismo anaeróbio, reduzindo as concentrações de lactato sanguíneo e ainda promover aumento das concentrações de ácidos graxos livres no sangue, de glicogênio muscular e de atividades específicas de enzimas oxidativas, citocromo C oxidase, L‐3‐hidroxiacil‐CoA desidrogenase e fosfofrutoquinase no musculoesquelético.

Além disso, há relatos de que indivíduos treinados aerobicamente são altamente sensíveis aos efeitos da rHuEPO, bem como que o tratamento com o hormônio pode desencadear alterações emocionais e comportamentais, relacionados ao prazer, autoestima e aumento da libido.

Os efeitos adversos apresentados pelos estudos apontam sobre os riscos do uso indiscriminado de rHuEPO. O aumento da viscosidade sanguínea pode desencadear um quadro de acidentes trombovasculares em indivíduos tratados com o hormônio, além de outras reações adversas que também podem ocorrer, tais como hipertensão arterial e deficiência de ferro. Vale ressaltar que a rHuEPO em doses fisiológicas promove efeitos benéficos, podendo ser utilizado para o tratamento de diversas doenças, no entanto, esta prática sem prescrição médica é extremamente perigosa, além de ser considerada doping no âmbito esportivo.

Por fim, vale ressaltar a importância de novos estudos envolvendo o tratamento com rHuEPO e diferentes protocolos de treinamento físico. Assim como novos esclarecimentos sobre os efeitos adversos, de modo a alertar e conscientizar atletas e indivíduos, que pretendem fazer uso deste hormônio recombinante ilícito.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.